Farrellyn veljesten kulttimainetta nauttiva komediaklassikko Nuija ja tosinuija saa vihdoin jatkoa – 20 vuotta ensimmäisen kohelluksen jälkeen! Ääliökaverukset Harry (Jeff Daniels) ja Lloyd (Jim Carrey) eivät ole viisastuneet vanhetessaan, joten luvassa on jälleen takuuvarmaa tohelointia. Mitä kaverukset ovat tehneet kaikki nämä vuodet? Lloyd on virunut sairaalassa särkyneen sydämen vuoksi ja Harry on käynyt katsomassa ystäväänsä joka ikinen viikko. Eräänä päivänä Lloyd paljastaa Harrylle onnistuneimman huijauksensa. Hetken kakistelun jälkeen huijaus on nopeasti unohdettu, sillä miesten on löydettävä Harryn aikuinen tytär, jotta tämä voisi luovuttaa munuaisensa sairaalle isälleen.